Статьи. Офтальмология.

АСТИГМАТИЗМ — сочетание в одном глазу различных видов аметропии или различных степеней одного вида аметропии.

Биомикроскопия глаза — это метод визуального обследования глазных тканей и сред, основанный на применении щелевой лампы — особого офтальмологического микроскопа.

БЛИЗОРУКОСТЬ (миопия) — вид аметропии, при котором параллельные лучи, идущие от расположенных вдали предметов, соединяются впереди сетчатки.

Этиология, патогенез выворота век. Рубцовый выворот образуется вследствие стягивания кожи век после ранений, ожогов, системной красной волчанки и других патологических процессов. Спастический выворот возникает в результате сокращения орбитальной части круговой мышцы глаза. Старческий выворот- следствие слабости этой мышцы. Паралитический выворот бывает только на нижнем веке и возникает при параличе лицевого нерва.

ГЛАУКОМА — хроническое заболевание глаз с постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, атрофией зрительного нерва (глаукоматозная экскавация) и изменениями поля зрения. Различают глаукому первичную, вторичную и врожденную.

Проблемы со зрением могут появиться в любом возрасте, а одним из распространенных нарушений зрительной функции считается дальнозоркость — разновидность аметропии, которую также называют гиперметропия. У человека с нормальным зрением изображения предметов фокусируются непосредственно на сетчатке, при дальнозоркости происходит нарушение рефракции глаза и фокусирование происходит позади сетчатки.

ДАЛЬНОЗОРКОСТЬ (гиперметропия) — вид аметропии, при котором параллельные лучи, идущие от расположенных вдали предметов, соединяются позади сетчатки. Дальнозоркость слабой степени (до 3 дптр) является нормальной рефракцией. Дальнозоркость средней (3,5-6 дптр) и высокой (более 6 дптр) степени следует рассматривать как следствие задержки роста глазного яблока, причина которой еще недостаточно ясна.

Глаз человека — сложно устроенный орган, поэтому любое отклонение состояния его сред от нормы приводит к патологическим нарушениям зрения. Предупредить появление и максимально снизить риск развития офтальмологических заболеваний позволит своевременное обращение к опытному окулисту.

КАТАРАКТА — помутнение вещества или капсулы хрусталика.

Этиология катаракты: обменные нарушения, токсические и радиационные воздействия, наследственный фактор, травма, заболевания внутренних оболочек глаза.

Читать книги и работать на компьютере нужно на оптимальном расстоянии — не ближе 33 сантиметров. Глазам после каждых 30 минут работы нужно давать 5 минут отдыха. Если у ребенка есть предрасположенность к близорукости, то время отдыха необходимо удлинить, а время непрерывной работы сократить до 20 минут.

1. Наклейте на окно точку красного и чёрного цвета диаметром 5 мм. Смотрите на неё несколько минут, потом переведите взгляд на какой-нибудь дальний предмет за окном. Делайте такое упражнение в течение 5 минут один раз в день в течение недели.

www.hozpol.ru

Глаукома и синдром «Сухого глаза» Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Бржеский Владимир Всеволодович, Радхуан Мухаммед

Развитие синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой является актуальной проблемой на протяжении последних 10 лет. По данным многочисленных исследователей, основными причинами возникновения роговично-конъюнктивального ксероза у таких больных являются: токсическое воздействие консервантов офтальмогипотензивных препаратов, фармакологический эффект бета-адреноблокаторов и повреждение роговицы при диагностических манипуляциях. Существенным шагом в профилактике этого заболевания служит перевод больного на офтальмогипотензивные препараты либо без консерванта, либо с нетоксичным консервантом. В статье подробно рассмотрены данные литературы о причинах возникновения синдрома «сухого глаза» при глаукоме , способах его профилактики и лечения.

Glaucoma and the dry eye syndrome

The development of the dry eye syndrome in glaucoma patients is a pressing challenge during last 10 years. As reported by multiple investigators, the main causes for the development of corneal and conjunctival xerosis in such patients are: toxic action of preservatives in hypotensive ophthalmic medications, pharmacological effect of beta-blockers, and corneal trauma at the time of diagnostic manipulations. A meaningful action to prevent this disease is a to switch to either a preservative-free hypotensive ophthalmic medications, or to those containing a non-toxic preservative. A review of the literature was also done to find the causes, prevention and treatment methods of the dry eye syndrome in glaucoma patients

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Бржеский Владимир Всеволодович, Радхуан Мухаммед,

Текст научной работы на тему «Глаукома и синдром «Сухого глаза»»

глаукома и синдром «сухого глаза

© В. В. Бржеский, М. Радхуан

УДК 617.7-007.681+617.764.1-008.81 1.4 ГРНТИ 76.29.56 ВАК 14.01.07

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

^ Развитие синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой является актуальной проблемой на протяжении последних 10 лет. По данным многочисленных исследователей, основными причинами возникновения роговично-конъюнктивального ксероза у таких больных являются: токсическое воздействие консервантов офтальмогипотензивных препаратов, фармакологический эффект бета-адреноблокаторов и повреждение роговицы при диагностических манипуляциях. Существенным шагом в профилактике этого заболевания служит перевод больного на офтальмогипотензивные препараты либо без консерванта, либо с нетоксичным консервантом.

В статье подробно рассмотрены данные литературы о причинах возникновения синдрома «сухого глаза» при глаукоме, способах его профилактики и лечения.

^ Ключевые слова: глаукома; синдром «сухого глаза»; консерванты глазных капель; профилактика и лечение роговично-конъюнктивального ксероза.

Проблема развития синдрома «сухого глаза» у больных глаукомой остается в центре внимания офтальмологов уже многие годы. При этом актуальность её связана как с высокой частотой развития роговично-конъюнктивального ксероза у больных глаукомой, так и с взаимоотягощающим влиянием этих двух заболеваний.

По данным разных авторов, частота развития синдрома «сухого глаза» у взрослых больных с первичной открытоугольной глаукомой колеблется в достаточно широком диапазоне: в пределах от 11 до 100 % (табл. 1). Ксеротические изменения глазной поверхности также обнаружены и у детей с врожденной глаукомой, хотя этому вопросу и посвящены пока лишь единичные сообщения [2, 3].

Как видно из данных таблицы, распространённость ССГ у больных с глаукомой имеет достаточно большой разброс. Отчасти он связан с неоднородностью контингента обследованных (включающего людей различного возраста и пола, притом получающих различную медикаментозную офтальмогипо-тензивную терапию и др.), отчасти — с различными критериями верификации диагноза синдром «сухого глаза».

Вместе с тем, достаточно высокая распространённость ксеротических изменений эпителия глазной поверхности у больных глаукомой закономерно поднимает вопрос о взаимосвязи этих заболеваний.

Большинство авторов ведущим фактором развития синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой считают инстилляции офтальмогипотензивных пре-

паратов. При этом имеет значение наличие или отсутствие консерванта в препарате, а также вид лекарственного вещества.

Вместе с тем, следует принимать во внимание и прочие факторы, оказывающие влияние на развитие роговично-конъюнктивального ксероза у больных рассматриваемой категории.

Среди них — систематическое повреждение эпителия глазной поверхности при диагностических манипуляциях (офтальмотонометрии и пр.), нарушение конгруэнтности поверхностей глазного яблока и век после офтальмогипотензивных операций и др.

Наряду с «местными» потенциальными факторами развития ССГ при глаукоме, нельзя не принимать во внимание и «общие», «системные». И прежде всего они связаны с пожилым и старческим возрастом больных первичной откры-тоугольной глаукомой, составляющих основной контингент больных рассматриваемого профиля. К таким факторам относятся инволюционное снижение секреции слёзной жидкости и, соответственно, стабильности слёзной плёнки [1, 36, 44], увеличение частоты развития общих заболеваний, осложняющихся синдромом «сухого глаза» с возрастом, закономерное развитие у женщин периме-нопаузы и связанного с нею ССГ и др. [19, 20, 25, 35, 47].

На последнее обстоятельство, в частности, указывает тот факт, что среди больных с глаукомой синдром «сухого глаза» более часто развивается у женщин (56,9 %, против 45,7 % мужчин). Эти

Частота развития синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой различного возраста и пола

Частота встречаемости ССГ, % Автор

33,0 Bonomi L. et al., 1979 [11]

100,0 Ohtsuki М. et al., 2001 [37]

23,0 Pisella P. J. et al., 2002 [22]

25,0-90,0*** Бржеский В. В., Сомов Е. Е., 2003 [2]

68,4-90,9 Муратова Н. В., 2005 [5]

30,0-50,0 Jaenen N. et al., 2007 [24]

45,7-56,9* Erb C. et al., 2008 [19]

59,0 Leung E. W. et al., 2008 [27]

11,0-43,0** Rossi G. C. et al., 2009 [42]

48,4 Fechtner R. D. et al., 2010 [20]

73,0-100,0*** Воронцова О. А., 2013 [3]

* — Соответственно, у мужчин и женщин. ** — При разной кратности инстилляций офтальмогипотензивных капель. *** — у детей, в зависимости от использования офтальмогипотензивных капель.

данные получены по результатам многоцентрового эпидемиологического исследования, проведённого в 2008 г. в Германии, включившего 20506 больных из 900 центров, составивших регистр больных глаукомой с ССГ [19].

В доступной литературе нами не обнаружено сведений, сколь-либо убедительно доказывающих патогенетическую связь именно глаукомного процесса с развитием синдрома «сухого глаза».

Исключение составляют лишь дети с врожденной глаукомой, сопровождающейся растяжением оболочек глазного яблока и, как следствие, увеличением площади экспонируемой зоны роговицы. Исследованиями О. А. Воронцовой (2013), выполненными в нашей клинике, убедительно доказана обратная пропорциональная зависимость стабильности пре-роговичной слёзной плёнки от площади роговицы у таких детей [3].

Таким образом, основным фактором развития синдрома «сухого глаза» у больных с первичной от-крытоугольной глаукомой все же остается длительное воздействие на эпителий глазной поверхности и функцию железистых клеток конъюнктивы офталь-могипотензивных глазных капель.

Так, по данным L. Bonomi е! а1. (1979), уже через одну неделю систематических инстилляций 0,25 % раствора тимолола малеата у каждого третьего больного пробами с витальными красителями был выявлен точечный кератит и нарушение стабильности слёзной плёнки [11].

При этом выраженность ксеротических изменений эпителия глазной поверхности оказалась пропорциональной частоте закапывания офтальмоги-потензивных препаратов. В частности, заслуживают

внимания сведения, представленные G. S. Rossi et al. (2009), диагностировавшими синдром «сухого глаза» у 11 % больных с глаукомой, закапывающих рассматриваемые глазные капли однократно, у 39 % — двукратно и у 43 % больных — 3 и более раз в день [42]. Похожие результаты получили J. D. Brandt et al. (1991), а позже — С. Baudoin et al. (1994-2013), которые обнаружили метаплазию эпителия глазной поверхности со снижением плотности бокаловидных клеток конъюнктивы, продуцирующих муцины. При этом выраженность выявленных изменений оказалась пропорциональной длительности и кратности инстилляций офтальмогипотензивных глазных капель [7-9, 12].

Многочисленные исследования позволили выявить ряд факторов, определяющих развитие роговично-конъюнктивального ксероза у больных, инстиллирующих офтальмогипотензивные препараты, среди которых наиболее значимыми явились:

• местный токсический эффект консерванта;

• аллегизирующее действие консерванта и/или

других ингредиентов препарата;

• фармакологический эффект лекарственного вещества.

Наиболее изученным среди перечисленных факторов явилось токсическое действие консерванта глазных капель на эпителий глазной поверхности [6].

Из числа многочисленных консервантов в составе глазных капель наиболее часто встречаются бензал-кония хлорид, хлорбутанол, цетримид, метилпарабен, натрия перборат, хлоргексидин, бензододециний-бромид, борная кислота, бигуанид, полигексанид и тимеросал. По своей токсичности (в наиболее ча-

сто использующихся концентрациях) эти вещества распределяются следующим образом: тимеросал (0,01 %) > бензалкония хлорид (0,01 %) > хлор-бутанол (0,5 %) > метилпарабен (0,01 %) > натрия перборат (0,02 %) [4,8,18]. Разработаны также и консерванты, обладающие минимальной токсичностью: оксид, пурит, окупур, поликвади др.

Одним из самых распространённых и в то же время весьма токсичных в отношении тканей глаза консервантов на сегодняшний день является бензал-кония хлорид, обычно используемый в концентрации 0,0004-0,05 %.

Так, в 1998 году R. Nuzzi et al. (1998) представили заслуживающие внимания сведения, касающиеся влияния бензалкония хлорида на развитие ССГ. Авторы установили, что на фоне систематического применения глазных капель, содержащих этот консервант, у больных развиваются признаки метаплазии эпителия конъюнктивы и роговицы [36]. Развитие процессов ороговения и плоскоклеточной метаплазии конъюнктивы в экспериментах на животных, на фоне инстилляций препаратов, содержащих бензалкония хлорид, также отметили P. J. Pisella et al. (2004) и C. Baudouin (2008). Авторы при этом одновременно обнаружили также воспалительную и аллергическую реакцию со стороны конъюнктивы [8, 41].

В основе токсического эффекта бензалкония хлорида на эпителий глазной поверхности лежит способность этого консерванта нарушать барьерные функции эпителиальных клеток за счёт внутриклеточных изменений, подобных таковым в клетках микроорганизмов. В результате у таких больных ускоряются процессы десквамации эпителиоцитов глазной поверхности, сокращаются число митозов и миграция клеток, а также запасы в них АТФ [4].

Кроме некроза эпителиальных клеток, в патогенезе токсического эффекта консерванта на эпителий глазной поверхности в настоящее время рассматривают также и их апоптоз (т. н. консервант-индуцированная программированная гибель клеток). Одним из возможных механизмов развития апоптоза клеток, индуцированного бензалкония хлоридом, является воздействие ионов аммония на цитоплазма-тические мембраны с изменением движения ионов кальция, что вызывает дефицит энергии в митохондриях и снижение pH клеток [15,28]. В конечном итоге эти процессы сопровождаются нарушением биоэнергетических процессов, влекущих за собой, кроме нарушения целостности плазматической мембраны, активацию протеаз и эндонуклеаз, а также фрагментацию ДНК [4, 16].

Указанные изменения подтверждаются результатами иммуногистохимических исследований, сви-

детельствующих о значительном увеличении у таких больных толщины эпителиальных слоев конъюнктивы, плотности субэпителиального коллагена, фибробластов, иммунокомпетентных клеток, об уменьшении количества внеклеточного матрикса и бокаловидных клеток, а также изменении ядерно-цитоплазматического соотношения в клетках [34].

Безусловно, выраженность токсического эффекта бензалкония хлорида на клетки эпителия глазной поверхности зависит от его концентрации в глазных каплях. Уже известно, что 0,1—0,05 %-е растворы этого консерванта вызывают мгновенный лизис конъюнктивы, 0,01 %-й раствор — гибель клеток в течение 24 ч путём некроза, а 0,005—0,0001 %-й раствор ингибирует процессы роста и дифференци-ровки клеток, индуцируя апоптоз этих клеток в течение 24—72 ч. [18,38]. Причём, если у больного с глаукомой уже имелись признаки синдрома «сухого глаза», назначение им офтальмогипотензивных препаратов даже с минимальным содержанием консервантов закономерно усугубляет выраженность ксе-ротических изменений роговицы [32].

И ещё одним механизмом действия бензалкония хлорида на глазную поверхность является нарушение структуры липидного слоя прероговичной слёзной плёнки. В результате увеличивается испарение влаги из конъюнктивальной полости и повышается осмолярность прероговичной слёзной плёнки, что также вызывает развитие воспалительного процесса в тканях глазной поверхности [1, 9]. Это служит дополнительным фактором развития вторичного синдрома «сухого глаза» у больных, систематически инсталлирующих глазные капли с бензалкония хлоридом [17].

В общей сложности, механизм развития роговично-конъюнктивального ксероза, индуцированного консервантами глазных капель, можно представить схематически (рис. 1).

Фармакологический эффект лекарственного вещества также следует рассматривать в качестве «поражающего фактора» офтальмогипотензивных препаратов. И прежде всего развитие синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой связано с инстилляциями глазных капель на основе бета-адреноблокаторов.

Их систематическое применение стимулирует целый ряд патологических изменений в клетках эпителия глазной поверхности, в объёме и характере секреции желез, продуцирующих влагу конъюнкти-вальной полости и, в конечном итоге, сопровождается ксеротическими изменениями эпителия глазной поверхности.

В основе указанных процессов прежде всего лежат свойства бета-адреноблокаторов, наиболее ши-

КОНСЕРВАНТ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

Рис. 1. Механизм развития роговично-конъюнктивального ксероза, индуцированного консервантами глазных капель

роко использующихся в составе офтальмогипотен-зивных препаратов, в том числе и в фиксированных комбинациях, снижать основную и рефлекторную слезопродукцию [44]. Причём такое сокращение секреции слезы может достигать 28-36 % от ее исходного уровня [14, 18].

В частности, ещё по данным L. Bonomi et al. (1979), величины слёзопродукции (по результатам пробы O. Schirmer [43] и показателям активности

лизоцима слезы) достоверно уменьшались за время лечения бета-адреноблокаторами. Выявленное у таких больных снижение продукции слёзной жидкости при этом оказалось неопасным для пациентов с изначально нормальной слёзопродукцией, но становилось таковым для пациентов с ее первоначальным снижением [11].

Значительно позже японские исследователи М. ОЫ^иЙ е! а1. (2001) изучили влияние инстилля-

ций глазных капель, содержащих различные бета-адреноблокаторы, на слёзопродукцию и состояние эпителия роговицы на протяжении более трех месяцев [37]. В результате у всех пациентов было выявлено достоверное уменьшение радиуса кривизны слёзного мениска, свидетельствующее об уменьшении его объёма (р=0,0007), снижение секреции слёзной жидкости (по О. Schiгmeг; р=0,0042), истончении липидного слоя слёзной плёнки (р=0,0270) и времени её разрыва (р=0,0050). Одновременно отмечено увеличение частоты и выраженности прокрашивания эпителия роговицы витальными диагностическими красителями (р=0,001). Аналогичные сведения (по результатам анализа осложнений от применения тимолола малеата) получили ^ Nuzzi е! а1. (1998) [36].

Данные приведённых выше исследований, а также работ многих других авторов, убедительно показали, что применение бета-адреноблокаторов в виде глазных капель вызывает снижение слёзопродук-ции, нарушающее стабильность слёзной плёнки и, в конечном итоге, приводящее к развитию ксероти-ческих изменений эпителия глазной поверхности, свойственных синдрому «сухого глаза» [14, 23, 26, 41, 44-46].

Безусловно, явления ССГ у больных с первичной открытоугольной глаукомой могут быть частично связаны с закономерным снижением слёзопродукции в пожилом возрасте и развитием (у больных глаукомой женщин) климактерического синдрома [1]. Однако исследованиями Н. В. Муратовой (2005) было установлено, что у женщин в период перименопаузы синдром «сухого глаза» достоверно чаще развивается и имеет заметно большую выраженность все же на фоне систематических инстилляций 0,5 %-го раствора тимолола малеата [5].

При изучении местного воздействия других бета-адреноблокаторов, I. А. Mackei е! а1. (1977) обнаружили, что у пациентов, длительно применяющих практолол, снижается содержание лизоцима в слезе, свидетельствующее об уменьшении её секреции [29].

Другим механизмом патогенного воздействия бета-адреноблокаторов, является их свойство оказывать местное анестетическое действие на эпителий глазной поверхности. В его основе лежит мембрано-стабилизирующая активность рассматриваемых фармакологических веществ [11]. В результате снижается чувствительность роговицы и конъюнктивы, что сопровождается снижением стимулирования базальной слёзопродукции и продукции муцинов бокаловидными клетками конъюнктивы, в ответ на повреждение эпителия глазной поверхности, например, консервантом

глазных капель. Рассмотренные процессы обусловливают самостоятельный механизм развития синдрома «сухого глаза» (рис. 2).

При этом рассмотренные патогенетические механизмы оказались свойственными исключительно бета-адреноблокаторам: простагландины, альфа-агонисты и прочие фармакологические ингредиенты офтальмогипотензивных глазных капель на слёзопродукцию и чувствительность эпителия глазной поверхности в большинстве своем существенного влияния не оказывают [9, 23, 44, 46].

Вместе с тем, неоднозначным оказалось мнение исследователей о влиянии на секрецию слезы офтальмогипотензивных капель на основе холиноми -метиков. С одной стороны, по данным Н. Nuzzi е! а1. (1998), систематическое применение пилокарпина (правда, в сочетании с бензалкония-хлоридом), подобно инстилляциям бета-адреноблокаторов, сопровождалось как заметным снижением слёзопродукции, так и дегенеративными изменениями конъюнктивы. При этом побочные эффекты пилокарпина, по мнению авторов, дополняет пагубное воздействие консерванта, входившего в состав изученных Н. Nuzzi е! а1. (1998) глазных капель [36].

Однако не все исследователи придерживаются такого мнения. В частности, имеются убедительные данные, свидетельствующие, напротив, о стимулирующем влиянии пилокарпина гидрохлорида на слёзопродукцию и противоречащие приведенным выше сведениям [10, 21, 31, 33, 48 и др.]. Эти данные позволили обосновать и затем апробировать в клинической практике лекарственный препарат <^а^еп» (в виде таблеток, производимых фирмой Nowaгtis орЫ^а1т^), стимулирующий слёзопродукцию, содержащий пилокарпина гидрохлорид в качестве лекарственной основы. Препарат был предназначен для системного лечения ССГ на почве снижения слёзопродукции и длительное время успешно использовался в клинической практике.

Кроме того, в этой связи представляют интерес также и данные Н. В. Муратовой (2005), доказавшей, что на фоне систематических инстилляций препарата «Фотил», представляющего собой фиксированную комбинацию 0,5 %-го тимолола малеата и 2 %-го пилокарпина, вдвое снижается частота развития синдрома «сухого глаза» и уменьшается выраженность его клинических проявлений, относительно закапывания «чистого» 0,5 %-го тимолола малеата [5].

Синдром «сухого глаза», развивающийся у больных с глаукомой, как правило, протекает в легкой и среднетяжёлой формах. Так, по данным Н. В. Муратовой, эти клинические формы ксероза у больных с первичной открытоугольной глаукомой, закапы-

ПОВРЕЖДЕНИЕ ЭПИТЕЛИЯ ГЛАЗНОЙ ПОВЕРХНОСТИ

ДЕСТРУКЦИЯ ЛИПИДНОГО СЛОЯ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ

СНИЖЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РОГОВИЦЫ И КОНЪЮНКТИВЫ

СНИЖЕНИЕ ПРОДУКЦИИ СЛЕЗЫ И МУЦИНОВ

НАРУШЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ

СИНДРОМ «СУХОГО ГЛАЗА», ТОЧЕЧНАЯ КЕРАТОПАТИЯ

Рис. 2. Механизм развития синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой, инсталлирующих в конъюнктивальную полость бета-адреноблокаторы с консервантами

вающих 0,5 %-й раствор тимолола малеата с консервантом бензалконием-хлоридом, наблюдались, соответственно, в 42,4 % и 57,6 % случаев [5]. У детей с врожденной глаукомой — в 63,6 % и 36,4 % случаев [2, 3].

Что же касается конкретных клинических симптомов ССГ, то во внимание следует принять результаты эпидемиологического исследования Р. Л. Pisella е! а1. (2002), обследовавших 4107 пациентов с глаукомой. Авторами были определены наиболее значимые симптомы развивающегося у них синдрома «сухого глаза» [40]:

• неадекватный дискомфорт после закапывания глазных капель — 43 % больных;

• жжение за веками — 40 %;

• ощущение инородного тела в конъюнктивальной полости — 31 %;

• чувство сухости в глазу — 23 %;

• рефлекторное слёзотечение — 21 %;

• зуд за веками — 18 %.

Вместе с тем, практикующие офтальмологи относительно редко обращают внимание на признаки ССГ у больных с глаукомой, имеющие несомненно меньшее значение, по сравнению с динамической

БЕСКОНСЕРВАНТНЫЕ ОФТАЛЬМОГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИМЕРНЫМИ ПРОЛОНГАТОРАМИ

ТИМОЛОЛ-ПОС (Ursapharm] KCOHF® RK fSentiss] ТАФЛОТАН (SantenJ

КСОНЕФ [Sentiss) АРУТИМОЛ (Bausch+Lomb) АЛЬФАГАН Р [Allergan)

ПРЕПАРАТЫ С "ЯИНИМА7ГЬ'ШЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ КОНСЕРВАНТА

ПРЕПАРАТЫ С МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ КОНСЕРВАНТА

ТРАВАТАН С ПОЛИКВАДОМ (Alcon)

Рис. 3. Профилактика и лечение синдрома «сухого глаза» у больных, инсталлирующих офтальмогипотензивные препараты

оценкой компенсации у них «основного заболевания». В конечном итоге, затрудняется диагностика и, соответственно, своевременное лечение ССГ, находящегося на «заднем плане» на фоне компенсированного глаукомного процесса [1, 5, 47].

Основным путём профилактики роговично-конъюнктивального ксероза у больных с глаукомой на сегодняшний день является модификация офтальмогипотензивных препаратов, направленная на снижение их повреждающего действия на слёзную плёнку и эпителий глазной поверхности. Разработаны как бесконсервантные офталь-могипотензивные препараты, так и препараты с минимальной токсичностью консерванта, все более широкое распространение получают и глазные капли, в состав которых включены полимерные пролонгаторы (рис. 3).

В случаях же уже развившегося роговично-конъюнктивального ксероза, с учетом того, что он протекает у таких больных преимущественно в среднетяжёлой и легкой клинических формах, помимо перевода пациентов на офтальмогипо-тензивные препараты без консерванта, лечебные мероприятия заключаются, главным образом, в систематических инстилляциях препаратов «искусственной слезы» и, при необходимости, в обту-рации слёзоотводящих путей.

Перечень препаратов «искусственной слезы», зарегистрированных в России, в настоящее время достаточно велик (табл. 2). При этом выбор таких препаратов из большого их перечня для лечения роговично-конъюнктивального ксероза у больных с глаукомой базируется главным образом на патогенетическом типе, тяжести ССГ, а также наличии сопутствующих ксерозу изменений эпителия глазной поверхности.

В частности, при ССГ, развившемся на почве токсического действия консервантов офтальмо-гипотензивных препаратов, безусловно показаны бесконсервантные препараты «искусственной слезы». Больным с легкой формой роговично-конъюнк-тивального ксероза предпочтительны препараты низкой вязкости, с ксерозом средней тяжести — глазные гели [1]. При наличии соответствующих изменений в тканях глазной поверхности препараты «искусственной слезы», благодаря наличию в составе многих из них различных ингредиентов (табл. 3), становится возможным стимулировать регенерацию эпителия глазной поверхности, купировать оксидативный стресс, оказывать осмопротек-тивное, противовоспалительное и другие эффекты.

При этом среди большого ассортимента «искусственных слёз» внимание привлекают препараты различной вязкости, основанные на природ-

Наиболее распространённые препараты «искусственной слезы», зарегистрированные в России

Препараты низкой вязкости

Визин Чистая слеза Johnson & Johnson ТБ — полисахарид Бензалконий- хлорид — Стимуляция регенерации эпителия

Визин Чистая слеза (на 1 день) Johnson & Johnson ТБ — полисахарид Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Визмед TRB Chemedica Натрия гиалуронат — 0,18 % Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Визмед лайт TRB Chemedica Натрия гиалуронат — 0,10 % Полигексанид — Стимуляция регенерации эпителия

Визмед мульти TRB Chemedica Натрия гиалуронат — 0,18 % Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Визомитин Митотех, РФ Гидроксипропилме-тилцеллюлоза Бензалконий-хлорид SkQ (митохондриально-адресованный анти-оксидант) Антиоксидант-ное действие на эпителий и слёзные железы

Гипромелоза-П Unimedpharma Гидроксипропилме-тилцеллюлоза Бензалконий-хлорид Декспантенол Стимуляция регенерации эпителия

Дефислез Синтез, РФ Гидроксипропилме-тилцеллюлоза Бензалконий-хлорид —

Искусственная слеза Фирн-М, РФ Гидроксипропилме-тилцеллюлоза Борная кислота —

Катионорм Santen Катионная масляная наноэмульсия Novasoгb® Отсутствует Глицерин Протезирование липидного слоя слёзной плёнки,

замещение водно-муцинового геля

Лакрисифи Sifi Гидроксипропилме-тилцеллюлоза Бензалконий-хлорид —

Оптив Allergan Карбоксиметил-целлюлоза Пурит Глицерол, эритри-тол, левокарнитин Осмопротекция клеток эпителия

Оксиал Bausch+Lomb Натрия гиалуронат — 0,15 % Оксид — Стимуляция регенерации эпителия

Слеза Натуральная Alcon Гидроксипропил-метилцеллюлоза, Бензалконий-хлорид —

Слезин Rompharm Гидроксипропил-метилцеллюлоза, Бензалконий-хлорид —

Хилабак Thea Натрия гиалуронат — 0,15 % Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Хило-Комод Ursapharm Натрия гиалуронат — 0,10 % Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Хилозар-Комод Ursapharm Натрия гиалуронат — 0,10 % Отсутствует Декспантенол Стимуляция регенерации эпителия

Наиболее распространённые природные полисахариды — полимерные основы современных препаратов «искусственной слезы», зарегистрированных в России

Таблица 2 (окончание)

Название препарата Фирма-производитель Полимерная основа Консервант Дополнительные «активные» ингредиенты Дополнительные возможности

Препараты средней вязкости

Лакрисин Spofa Гидроксипропилме -тилцеллюлоза Бензалконий-хлорид — —

Систейн-Ультра Alcon Гидроксипропил-Guar Поликвад — Стимуляция регенерации эпителия

Систейн-Ультра Монодозы Alcon Гидроксипропил-Guar Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Офтолик Promed Exports Спирт поливиниловый Бензалконий-хлорид Поливинилпирро-лидон Стимуляция выработки эндогенного интерферона

Видисик Bausch+Lomb Карбомер 980 NF Цетримид — —

Визмед гель TRB Chemedica Натрия гиалуронат — 0,30 % Отсутствует — Стимуляция регенерации эпителия

Офтагель Santen Карбомер 974 Р Бензалконий-хлорид Спирт поливиниловый Стимуляция регенерации эпителия

Систейн-Гель Alcon Гидроксипропил-Guar Поликвад — Стимуляция регенерации эпителия

Систейн-Баланс Alcon Гидроксипропил-Guar Поликвад Система LipiTech. Укрепление липид-ного слоя слёзной плёнки

Полимерная основа Процентное содержание Консервант Коммерческое название препарата Фирма-производитель

TSP — полисахарид 0,50 % Бензалконий-хлорид Визин Чистая слеза Jonson & Jonson

0,50 % — Визин Чистая слеза (на 1 день) Jonson & Jonson

Натрия гиалуронат 0,30 % — Визмед гель TRB Chemedica

0,18 % — Визмед TRB Chemedica

0,15 % Оксид Оксиал Bausch+Lomb

0,15 % — Хилабак Thea

0,10 % — Хило-Комод Ursapharm

0,10 % — Хилозар-Комод Ursapharm

0,10 % Полигексанид Визмед лайт TRB Chemedica

Гидроксипропил-Guar 0,70 % Поликвад Систейн-Гель Alcon

0,50 % Поликвад Систейн-Баланс Alcon

0,20 % Поликвад Систейн-Ультра Alcon

* — Примечание: серым тоном выделены гелевые препараты.

ных мукополисахаридах: гиалуроновой кислоте, гидроксипропилгуаре, декстране и, наконец, полисахариде из семян тамаринда (ТБ), появившемся в распоряжении отечественных офтальмологов в последние годы. При этом, в отличие от прочих

полимерных основ «искусственной слезы», ТБ-полисахарид по молекулярной структуре максимально сходен с муцином прероговичной слёзной плёнки, что позволяет ему длительное время связываться с поверхностью эпителиальных клеток

роговицы и конъюнктивы [13, 30, 39]. Причём вязкость рассматриваемого полисахарида закономерно возрастает при повышении рН среды (например, от 4,5 во флаконе — до 7,4 в конъюнктивальной полости), что увеличивает продолжительность пребывания препарата в структуре слёзной плёнки и повышению её стабильности [30].

Рассмотренные обстоятельства служат обоснованием для широкого применения препарата искусственной слезы «Визин Чистая слеза» (Jonson & Jonson) на основе 0,5 %-го раствора TS-полисахарида для лечения синдрома «сухого глаза» у больных с глаукомой. При этом особого внимания заслуживает бесконсервантная форма препарата (в одноразовых тюбик-капельницах по 0,5 мл.: «Визин Чистая слеза на 1 день», инстилляции которой показаны больным с глаукомой и признаками ксе-роза эпителия глазной поверхности, связанными с систематическим использованием глазных капель с консервантом.

Таким образом, длительное назначение больным с глаукомой инстилляций в конъюн-ктивальную полость офтальмогипотензивных препаратов требует целенаправленного клинико-функционального обследования таких больных в целях ранней диагностики развивающегося ССГ. Безусловно, следует также иметь в виду возможность развития у таких больных ССГ климактерического (у женщин) или другого (синдром Съегрена и т. п.) генеза, имеющего значение в соответствующем возрасте.

1. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Роговично-конъюнктивальный ксе-роз (диагностика, клиника, лечение). Изд. 2-е, част. перераб. и доп. СПб.: Левша. Санкт-Петербург; 2003: 120.

2. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Синдром «сухого глаза» у больных с врожденной глаукомой. Клиническая офтальмология. 2003; 4 (3): 139-141.

3. Воронцова О. А. Некоторые особенности клинического течения синдрома «сухого глаза» у детей. Автореф. дис . канд. мед. наук. СПб.; 2013: 23.

4. Лебедев О. И., Калижникова Е. А., Яворский А. Е. Механизмы и результаты действия бензалкония хлорида на ткани глаза. Клиническая офтальмология. 2013; 2: 63-65.

5. Муратова Н. В. Влияние бета-блокаторов на синдром «сухого глаза» и его коррекция. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.; 2005: 23.

6. Ткаченко Н. В. Значение исследования состояния конъюнктивы и роговицы у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.; 2011: 18.

8. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol. 2008; 86 (7): 716-726.

10. Bhamra J., Wong J., G oh ill J. Oral pilocarpine for the treatment of keratoconjunctivitissiccawithcentralcorneal irregularity.J. Cataract Refract. Surg. 2003; 29 (11): 2236-2238.

11. Bonomi L., Perfetti S., Noya E. et al. Comparisson of effects od nine beta-adrenargic blocking agents on intraocular pressure in rabbits. Graefe's Arch. Exp. Ophthalmol. 1979; 210 (1): 1-8.

12. Brandt J. D., Wittpenn Y. R., Katz L. J. et al. Conjunctival impression cytology in patients with glaucoma using long-term topical medication. Amer. J. Ophthalmol. 1991; 112: 297-301.

14. Coakes R. L., Mackie I. A., Seal D. V. Effects of long-term treatment with timolol on lacrimal gland function. Brit. J. Ophthalmol. 1981; 65 (9): 603-605.

15. Cohen G. M. Caspases: the executioners of apoptosis. Biochem J. 1997; 326: 1-16.

16. Debbasch C., Pisella P.-J., De Saint J. M. et al. Mitochondrial activity and glutathione injury in apoptosis induced by unpreserved and preserved beta-blockers on Chang conjunctival cells. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2001; 42 (11): 2525-2533.

17. De Saint J. M.,Brignol F.,Bringuier A. F.et al.Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40 (3): 619-630.

18. Epstein S. P., Ahdoot M., Marcus E., Asbell P. A. Comparative toxicity of preservatives on immortalized corneal and conjunctival epithelial cells. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2009; 25 (2): 113-119.

23. Herreras J. M., Pastor J. C., Calonge M., Asensio V. M. Ocular surfacealterationafterlong-term treatmentwithanantiglaucomatous drug. Ophthalmology. 1992; 99 (7): 1082-1088.

24. Jaenen N., Baudouin C., Pouliquen P. et al. Ocular symptoms and sings with preserved and preservative-free glaucoma medications. Europ. J. Ophthalmol. 2007; 17: 341-349.

25. Jones L. T. The lacrimal secretory system and its treatment. Amer. J. Ophthalmol. 1966; 62 (1): 47-60.

28. Li J., Eastman A. Apoptosis in an interleukin-2-dependent cytotoxic T lymphocyte cell line is associated with intracellular acidification. J. Biol. Chem. 1995; 270: 3203-3211.

30. Mannucci L. L., Fregona I., Di Gennaro A. Use of a new lachrymal substitute (TS Polysaccharide) in Contactology. J. Med. Contactol-ogy and Low Vision. 2000; 1 (1): 6-9.

32. Nakamura T., Teshima M., Kitahara T., et al. Sensitive and real-time method for evaluating corneal barrier considering tear flow. Biol. Pharm. Bull. 2010; 33 (1): 107-110.

33. Nelson J., Friedlaender M., Yeatts R. et al. Oral pilocarpine for symptomatic relief of ceratoconjunctivitis sicca in patients with Sjogren's syndrome. Lacrimal gland, tear film and dry eye syndromes/Ed.: Sullivan D., Dartt D., Meneray M.). New York: Plenum Press; 1988: 979-983.

34. Nenciu A, Stefan C, Ardelean C. Structural and immunohistochemi-cal changes of conjunctiva induced by topical glaucoma medication. Oftalmologia. 2004; 48 (1): 35-42.

35. Norn M. S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wettingtime. Acta ophthalmol. 1969; 47 (4): 865-880.

36. Nuzzi R., Finazzo C., Cerruti A. Adverse effects of topical antiglau-comatous medications on the conjuctiva and lachrymal response. Int. Ophthalmol. 1998; 22 (1): 31-35.

37. Ohtsuki M., Yokoi N., Morti K. et al. Adverse effects of beta-blocker eye-drops on the ocular surface. Nippon Gakkai Zasshi. 2001; 105 (3): 49-54.

38. Patarca R., Fletcher M. A. Effects of benzalkonium salts on eukary-otic and microbial G-protein-mediated processes and surface membranes. Crit. Rev. Oncog. 1995; 6: 327-356.

39. Paulsen F., Langer G., Hoffmann W., Beny M. Human lacrimal gland mucins. Cell Tissue Res. 2004; 316: 167-177.

41. Pisella P. J., Debbasch C., Hamard P., et al. Conjunctival proinflam-matory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2004; 45 (5): 1360-1368.

42. Rossi G. C., Tinelli C., Pasinetti G. M. et al. Dry eye syndrome-related quality of life in glaucoma patients. Europ. J. Ophthalmol. 2009; 19: 572-579.

43. Schirmer O. Studie zur Physiologie und Pathologie der Tranenabsonderung und Tranenabfuhr. Albrecht v. Graefes Arch. Ophthalmol. 1903. Bd 56, H. 2. S. 197-291.

45. Strempel I. Intensitat und Dauer der Tranenfilmaufrisszeitanderun-gen durch handelsubliche Betablocker und ihre Kombination mit Tranenfilmersatzmitteln. Ophthalmologica. 1987; 195 (2): 61-68.

46. Thygesen J., Aaen K., Theodorsen F., et al. Short-term effect of la-tanoprost and timolol eye drops on tear fluid and the ocular surface in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension.. Acta Ophthalmol. 2000; 78 (1): 37-44.

47. Tseng S. C. G. Evaluation of the ocular surface in dry — eye conditions. Intern. Ophthalmol. Clin. 1994; 34 (1): 57-69.

GLAUCOMA AND THE DRY EYE SYNDROME

Brjesky V. V., Radkhuan M.

G Summary. The development of the dry eye syndrome in glaucoma patients is a pressing challenge during last 10 years. As reported by multiple investigators, the main causes for the development of corneal and conjunctival xerosis in such patients are: toxic action of preservatives in hypotensive ophthalmic medications, pharmacological effect of beta-blockers, and corneal trauma at the time of diagnostic manipulations. A meaningful action to prevent this disease is a to switch to either a preservative-free hypotensive ophthalmic medications, or to those containing a non-toxic preservative. A review of the literature was also done to find the causes, prevention and treatment methods of the dry eye syndrome in glaucoma patients

-v- Key words: glaucoma; dry eye syndrome; preserved eyedrops; corneal and conjunctival xerosis prevention and treatment.

1. Brjesky V. V., Somov E. E. Rogovichno-kon»yunktival'nyy kseroz (diagnostika, klinika, lechenie). [Corneal conjunctival xerosis (diagnostics, clinic, treatment)] SPb.: Levsha. Sankt-Peterburg; 2003: 120. (in Russian)

2. Brjesky V. V., Somov E. E. Sindrom «sukhogo glaza» u bol'nykh s vrozhdennoy glaukomoy. [The dry eye syndrome patients with congenital glaucoma] Klinicheskaya oftal'mologiya. 2003; 4 (3): 139-141. (in Russian)

3. Vorontsova O. A. Nekotorye osobennosti klinicheskogo techeniya sindroma «sukhogo glaza» u detey. [Some peculiarities of clinical course of dry eye syndrome in children] PhD thesis. SPb.; 2013: 23. (in Russian)

G QQTAflbMQflOrMHECKME BEflQMQCTH

TOM VII № 2 2014

4. Lebedev O. I., Kalizhnikova E. A., Yavorskiy A. E. Mekhanizmy i rezul'taty deystviya benzalkoniya khlorida na tkani glaza. [Mechanisms and results of actions benzalkonium chloride of the eye tissue] Klinicheskaya oftal'mologiya. 2013; 2: 63-65. (in Russian)

5. Muratova N. V. Vliyanie beta-blokatorov na sindrom «sukhogo glaza» i ego korrektsiya. [The effect of beta-blockers on the dry eye syndrome» and its correction] PhD thesis. M.; 2005: 23. (in Russian)

6. Tkachenko N. V. Znachenie issledovaniya sostoyaniya kon»yunktivy i rogovitsy u patsientov s pervichnoy otkrytougol'noy glaukomoy. [The value of the research status of the conjunctiva and cornea in patients with primary open-angle glaucoma] PhD thesis. SPb.; 2011: 18. (in Russian)

7. Baudouin C., Garcher C., Haouat N. et al. Expression of inflammatory membrane markers by conjunctival cells in chronically treated patients with glaucoma. Ophthalmology. 1994; 101: 454-460.

9. Baudouin C. Dry eye disease and glaucoma. In: Ocular surface disorders. Ed. By: J. M. Benitez-del-Castillo, M. A. Lemp. London etc.; 2013: 89-94.

10. Bhamra J., Wong J., Gohill J. Oral pilocarpine for the treatment of keratoconjunctivitis sicca with central corneal irregularity. J. Cataract Refract. Surg. 2003; 29 (11): 2236-2238.

12. Brandt J.D., Wittpenn Y. R., Katz L. J. et al. Conjunctival impression cytology in patients with glaucoma using long-term topical medication. Amer. J. Ophthalmol. 1991; 112: 297-301.

13. Burgalassi S., Panichi L., Chetoni P. Et al. Development of a simple dry eye model in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes. Ophthalmic Res. 1999; 31: 229-235.

17. De Saint J. M., Brignol F., Bringuier A. F. et al. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40 (3): 619-630.

19. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefe's Arch. Exp. Ophthalmol. 2008; 246: 1593-1601.

20. Fechtner R. D., Godfrey D. G., Budenz D. et al. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications. Cornea. 2010; 29: 618-621.

21. Fox R. I., Michelson P. Approaches to the treatment of Sjogren's syndrome. J. Rheumatol. (Suppl.; Canada). 2000; 61 (12): 15-21.

22. Gobbels M., Monks T., Spitznas M. Effect of topical 0.5 % timolol on tear flow in patients with primary open-angle glaucoma as assessed by fluorophotometry. Germ. J. Ophthalmol. 1993; 2 (4-5): 241-245.

23. Herreras J. M., Pastor J. C., Calonge M., Asensio V. M. Ocular surface alteration after long-term treatment with an antiglaucomatous drug. Ophthalmology. 1992; 99 (7): 1082-1088.

26. Kuppens E. V., de Jong C. A., Stolwijk T. R., et al. Effect of timolol with and without preservative on the basal tear turnover in glaucoma. Brit. J. Ophthalmol. 1995; 79 (4): 339-342.

27. Leung E. W., Medeiros F. A., Weinreb R. N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J. Glaucoma. 2008; 17: 350355.

29. Mackei I. A., Seal D. V., Pescod J. M. Beta-adrenergic receptor blocking drugs: tear lysozyme and immunological screening for ad-verce reaction. Brit. J. Ophthalmol. 1977; 61 (5): 354.

30. Mannucci L. L., Fregona I., Di Gennaro А. Use of а new lachrymal substitute (TS Polysaccharide) in Contactology. J. Med. Contactol-ogy and Low Vision. 2000; 1 (1): 6-9.

31. Nagler R. M., Nagler A. The effect of pilocarpine on salivary constituents in patients with chronic graft-versus-host disease. Arch. Oral Biol. 2001; 46 (8): 689-695.

34. Nenciu A, Stefan C, Ardelean C. Structural and immunohistochemical changes of conjunctiva induced by topical glaucoma medication. Oftalmologia. 2004; 48 (1): 35-42.

36. Nuzzi R., Finazzo C., Cerruti A. Adverse effects of topical antiglaucomatous medications on the conjuctiva and lachrymal response. Int. Ophthalmol. 1998; 22 (1): 31-35.

38. Patarca R., Fletcher M. A. Effects of benzalkonium salts on eukaryotic and microbial G-protein-mediated processes and surface membranes. Crit. Rev. Oncog. 1995; 6: 327-356.

40. Pisella P. J., Debbasch C., Hamard P. et al. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Brit. J. Ophthalmol. 2002; 86 (4): 418-423.

41. Pisella P. J., Debbasch C., Hamard P., et al. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2004; 45 (5): 13601368.

44. Shimazaki J., Hanada K., Yagi Y., et al. Changes in ocular surface caused by antiglaucomatous eyedrops: prospective, randomised study for the comparison of 0.5 % timolol and 0.12 % unoprostone.. Brit. J. Ophthalmol. 2000; 84 (11): 1250-1254.

45. Strempel I. Intensitat und Dauer der Tranenfilmaufrisszeitanderungen durch handelsubliche Betablocker und ihre Kombination mit Tranenfilmersatzmitteln. Ophthalmologica. 1987; 195 (2): 61-68.

46. Thygesen J., Aaen K., Theodorsen F., et al. Short-term effect of latanoprost and timolol eye drops on tear fluid and the ocular surface in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension.. Acta Ophthalmol. 2000; 78 (1): 37-44.

48. Vivino F. B. The treatment of Sjogren's syndrome patients with pilocarpine-tablets. Scand J. Rheumatol. (Suppl.; Norway). 2001; 115: 1-9.

cyberleninka.ru

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*
*